Cell | 表观遗传泰斗Bartel发现奇怪现象:4个非编码RNA居然形成网络调节神经元活性

免疫细胞研究bioworld 2019-04-20 07:54:20



iNature

非编码RNA(ncRNA)在基因调控领域显得越来越突出,更多的ncRNA功能被解析。2018年6月7日,HHMI研究员David P. Bartel在Cell发表题为“A Network of Noncoding Regulatory RNAs Acts in the Mammalian Brain”的研究论文,该论文描述了一个以四个ncRNA为中心的调控网络 - 一个长ncRNA,一个环形RNA和两个microRNA--在小鼠中使用基因编辑来探测破坏该网络关键组分的分子后果。长的ncRNA Cyrano使用广泛配对的位点来引发miR-7的破坏。 通过降低miR-7水平,Cyrano阻止miR-7靶向mRNA的抑制,并使Cdr1as(一种已知调节神经元活性的环状RNA)积累。没有Cyrano,过量的miR-7会导致神经元中细胞质的Cdr1as破坏,部分是通过第二个miRNA(miR-671)增强Cdr1as的切割。因此,几种类型的ncRNA可以合作建立一个复杂的监管网络。



MicroRNAs(miRNAs)是一类丰富的〜22nt(核苷酸)RNAs,通过与mRNAs碱基配对来调控基因表达,诱导mRNA decay 并抑制翻译。大多数miRNA非常稳定,具有数天的半衰期。这种稳定性归因于它们在效应蛋白Argonaute内的组织,其保护它们免受降解细胞中裸露的单链RNA的外切核酸酶的影响。尽管如此,一些miRNA是组成性地或响应于神经元兴奋或生长因子而不稳定的。


miRNAs不稳定的一种方式是通过靶向RNA指导的miRNA降解(TDMD)。与miRNA具有广泛互补性的人工靶标可以通过与拖尾(添加未模板化的核苷酸)和修剪miRNA 3'末端相关的不清楚的过程触发TDMD。在一些疱疹病毒中发现了天然TDMD触发因子,其利用该机制促进特定宿主miRNA的降解。另外,具有TDMD活性的细胞转录物限制小脑颗粒神经元中miR-29b的表达,并调节小鼠和鱼的行为。


长的非编码RNA(lncRNA)像mRNA一样转录和加工,但不编码功能蛋白。许多lncRNA已被注释,但很少有已知功能。 lncRNA Cyrano特别耐人寻味,因为它在脊椎动物中广泛保守,并且含有与miR-7 miRNA异常高互补性的位点。另一类丰富但神秘的RNAs是通过mRNA或lncRNA外显子的反向剪接形成的环状RNA(circRNA)。最广泛表征的circRNA中有Cdr1as,其在哺乳动物中是保守的,并且抑制小鼠中的神经元活性。 Cdr1as与miR-7有很多位点(分别位于小鼠和人类Cdr1as的130和73位点),与Cyrano配对的相同miRNA,Cdr1as和Cyrano是在小鼠与人类大脑最常与miR-7交联的两种RNA。


文章模型


HHMI研究员David P. Bartel描述了一个以四个ncRNA为中心的调控网络 - 一个长ncRNA,一个环形RNA和两个microRNA--在小鼠中使用基因编辑来探测破坏该网络关键组分的分子后果。长的ncRNA Cyrano使用广泛配对的位点来引发miR-7的破坏。 Cyrano定向的miR-7降解比先前描述的靶向定向的微RNA降解的例子更有效,其主要来自人造RNA和病毒RNA的研究。


通过降低miR-7水平,Cyrano阻止miR-7靶向mRNA的抑制,并使Cdr1as(一种已知调节神经元活性的环状RNA)积累。没有Cyrano,过量的miR-7会导致神经元中细胞质的Cdr1as破坏,部分是通过第二个miRNA(miR-671)增强Cdr1as的切割。因此,几种类型的ncRNA可以合作建立一个复杂的监管网络。




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